레티놀

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제목 레티놀
작성자 닥터오라클 (ip:)
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  • 작성일 2020-01-15 12:28:25
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- 닥터오라클 권한솔 학술연구원​​

(서울대학교 생명과학과 석사) ​ ​


레티놀

레티놀(retinol)은 비타민 A로 식약처에서 고시한 주름 개선 기능성 성분입니다.

비타민 A의 유사체 중 하나로, 순수 비타민이라고도 불립니다. 피부의 표피세포가 원래 기능을 유지하는데 중요한 역할을 합니다. 체내에서 레티놀은 레티날로 변환하거나, 레티노인산(retinoic acid)로 변환하며, 두 성분 모두 활성된 상태로 레티날(retinal)은 눈에 위치한 시각 관련 특수세포에서, 레티노인산은 일반 세포에서 각각 활성화 합니다. 레티노인산은 세포핵 내에서는 단백질 생합성은 촉진 시키는 인자의 하나라고 합니다. ​


레티놀을 피부에 도포하면, 비활성화 상태인 레티놀이 피부 표피를 침투하여 체내로 흡수 된 후,일련의 생화학적인 과정을 거쳐 레틴알데하이드(retinaldehyde)로 변환 된 후, 활성 대사 산물인 레티노인산으로 최종 변환됩니다. 비활성 성분인 레티놀을 사용하면, 활성 대사물인 레티노인산을 그대로 도포하여 사용하였을 때 보다, 부작용이 적습니다. 레티노인산의 경우 홍반, 각질, 건조, 소양증 등의 부작용을 수반 할 수 있어, 사용 시 반드시 전문의의 처방이 필요한 의약품으로 분류되어 있습니다 (Darlenski et al. 2010; Mukherjee et al. 2006; Shao et al. 2018). ​


레티놀은 레티노인산과 기능은 비슷하나, 유사한 수준의 효과를 보려면, 레티노인산의 열 배 정도의 농도를 사용해야 한다고 합니다. 레티놀은 레티노인산과 동일한 조직학적 변화를 일으키지만, 부작용에 취약한 레티노인산과 달리, 자극을 유발하지 않아 부작용이 없는 레티노인산이라고 봐도 무방합니다. ​


레티놀은 표피 형성 그리고 피부 세포 외 기질(extracellular matrix) 생성을 유도합니다. 따라서 레티놀을 지속적으로 사용 시 각질세포(keratinocyte)의 증식을 자극함으로 표피 두께를 증가시키게 됩니다. 각질세포 증식은 국소 부위 특이적 전사인자인 c-Jun(c-Jun trasncription factor)의 발현을 증가함으로 이루어지게 됩니다. 그리고 이 때 TGF-beta/CTGF 경로를 강화하게 되는데, 이는 세포외기질 생성율을 증가시켜, 피부 두께가 전체적으로 메꾸어지고, 두꺼워지는 현상이 발생합니다. 레티놀은 국소부위의 진피 맥관질(vascularity)을 현저히 증가하게 되는데, 이는 진피와 표피의 항상성(homeostasis)에 상당한 기여를 할 것으로 예상합니다 (Shao et al. 2018). 이뿐만 아니라, 진피층 내 콜라겐 형성을 촉진하며, 세포 외 기질 생성을 억제하는 SMAD7 유전자 발현을 억제하기도 하여, 피부 세포 형성에 우수하게 기여하는 촉진제 역할을 하게 됩니다.


위 사진의 여성은 Hotandflash라는 뷰티 유튜버로, 3년간 레티놀 사용하여 그 경과를 사진으로 기록한 것입니다. 레티놀을 사용하기 이전의 왼쪽 사진 보다 주름이나, 축 늘어진 피부 조직이 현저히 줄어들어 3년 이후 탄력있는 피부를 갖게 된 것을 오른쪽 사진에서 확인할 수 있습니다. 레티놀이 이처럼 피부 노화 방지에 기여 할 수 있는 이유는 콜라겐 생성, 혈관생성, 미세환경 개선 등 하나 이상의 피부 세포 형성을 촉진하는 기전에 다양한 방식으로 기여하기 때문입니다.


*피부 노화 이야기

노화란 나이가 들며 신체의 구조와 그 기능이 저하되어 외부환경에 둔감해지는 점진적 과정으로 쇠약해지는 과정입니다. 인간의 피부는 다른 장기들과 마찬가지로 세월이 흐르며 노화가 진행됩니다. 하지만 피부는 일반 장기들과 달리 외부에 노출되어 각종 유해한 환경 스트레스 요인과 자외선으로 인한 손상을 지속적으로 입게 됩니다. 외부에 노출되어진 신체적 여건 특이적으로 노화징후에 따른 변화를 시시각각 육안으로 확인할 수 있으며, 이는 시각적으로 비추어지는 모습에 영향을 주게 되어 사회 생활에도 큰 영향을 줍니다. 그래서 이는 삶의 질에 기여하는 감정이나, 정신적인 분야에 영향을 끼치는 주요 요소로 지목되기도 합니다. 임상적으로 노화된 피부는 피부 질환을 초래하는 중요 요인이 되기도 하며, 이 중에는 비정상적인 상처 재생과정(impaired wound healing)이나, 노인계층에서 자주 발견되는 흑생종(skin cancer)등이 있습니다. 노화의 대표적 징후로서 표피층에 위치한 각질세포가 감소하게 되며, 진피층의 기질세포도 감소한 상태로 피부 두께가 전반적으로 얇아지게 되는데, 이는 피부 표면의 피부 장벽이 ‘면역’이나 ‘보습 유지’와도 같은 본연의 역할을 저해하게 만들어, 환경적인 요인으로 인한 피부 손상, 질병이나 주름 등에 피부를 취약하게 만드는 주요 요소가 됩니다. 노화 징후 중 하나인 콜라겐 감소는 피부 두께를 감소하게 되는 주요 요인 중 하나이며, 이렇게 얇아진 진피층은 무너지기 쉬운 상태로, 혈액순환의 장애나, 상처 재생의 저하, 그리고 피부 조직 내 미세환경의 부정적 변화를 일으키게 되어 피부암 발생을 촉진하는 요인이 되기도 합니다. ​


노화된 피부를 재생하고, 노화와 관련된 질환을 예방하기 위해 다양한 안티에이징 접근법이 연구되고 있습니다. 예를 들어 주름 개선, 피부결 개선, 색소침착 저하와도 같은 피부 노화징후를 개선하기 위해 레티놀 함유 화장품 사용할 시, 레티놀이 침투된 피부 내부에서는 레티놀을 레티노인산으로 변환하기 위한 생리학적 대사가 진행되며 이는 종종 염증이나 홍반을 함께 수반하기도 합니다. 그래서 요새는 마시는 레티놀 음료(by Dirtylemon)가 개발되는 등, 도포함으로 인한 부작용을 최소화하는 방안이 개발되고 있는 실정입니다.

레티놀로 만든 음료. 6병당 45$(약 52,000원)라는 사악한 가격표가 붙어있다. 멀티 비타민A 경구약으로도 비슷한 효험을 볼 수 있어 보이나, 개발자들에 의하면 이 음료에는 레티놀 뿐만 아니라 피부 항산화에 좋은 각종 베리와 석류등의 블랜드가 섞여 있어 피부 노화징후를 예방할 것이이라고 언급. / 한국 미출시


1. 레티놀의 구조


레티놀은 지용성(fat-soluble) 성분으로 보통 동물의 간에 레티닐에스터(i.e. 레티닐 팔미테이트,retinyl palmitate) 형태로 저장되어 있으며, 레티날은 눈(로돕신)에서 활성화하며, 베타-카로틴은 당근에 있는 성분입니다. 활성 레티노이드 분자는 세포 핵에서 전사를 돕습니다.

인체 내부적으로 적절한 때에 레티닐에스터는 가수분해되어 트랜스-레티놀로 변환되며, 레티놀-결합-단백질(Retinol binding protein, RBP)와 결합하여 혈액에 유입됩니다. 이렇게 혈액으로 유입된 레티놀은 레티놀 분자끼리 콤플렉스를 형성하여 유전자 전사를 돕습니다.


1세대 트레티노이드인 ‘레티놀’ 부터 2세대 트레티노이드인 ‘아세트레틴’을 거쳐 3세대 ‘아다팔렌’ 가 있으며, 세대를 거치며 부작용을 줄이고 효율을 높인 제제가 개발되고 있으나, 비타민 A는 지용성 비타민인 까닭에 체내로 유입되었을 시, 간에 쌓이게 되고 이렇게 쌓인 비타민 A가 배출되기 까지 오래 걸림으로, 임신, 수유부나 간 기능이 저하된 사람, 그리고 지질대사에 장애가 있으신 분들은 섭취에 조심하여야 합니다. ​


2. 레티놀의 효능

① 주름 감소

② 표피층 두께 증가

③ 탄성 증가

④ 거침도 감소

⑤ (새로운 피부혈관형성 및 새로운 피부 세포로 인한) 광채효과(angiogenesis)


*항노화 성분인 레티놀 작용을 분자적으로 푼 이야기 (Molecular basis of retinol anti-aging properties in naturally aged human skin in vivo) ​ ​

CTRL = 비교군, ROL = 0.4% 레티놀 7일간 처리 군. 세포 형성 밀도와 그 두께가 확연히 차이나는 것을 확인 할 수 있습니다. ​ ​


1) 노화 진행형 피부의 표피층 각질 세포 증가하여 표피층의 두께를 증가하며, 진피층의 내피세포인 기질세포(dermal stromal cell) 증식을 자극하여, 다른 종류의 내피세포로 혈관과 맞닿아 있는 유두세포(papillary cell)의 생성을 강화시켜 혈관생성을 촉진시킵니다.

이로써 레티놀은 표피층 각질 세포 자극 및 증식으로, 표피층 두께 증가하며, 진피층 내피세포 증식 및 자극으로 맥관질 증가시킴으로 진피층내 새로운 혈관형성(angiogenesis) 촉진시킵니다.


위 A부터 A는 프로콜라겐1, C는 피브로넥틴, E는 트로포엘라스틴 염색 한 것. 비교군(CTRL)보다 레티놀군(ROL)에서 확연히 증가한 것을 확인 할 수 있습니다. 사용된 기법은 immunostaining. ​ ​


2) 노화 진행형 피부에서 Type 1 콜라겐, 피브로넥틴(fibronectin), 트로포엘라스틴(tropoelastin) 발현 자극함으로 진피층 세포외기질 미세환경 개선합니다. Type 1 콜라겐 발현을 촉진시키며, 피브로넥틴과 트로포엘라스틴에 대한 발현율을 증가시키는데, 표피층과 진피층의 세포외기질 중요 단백질인, 프로콜라겐이 가장 돋보이게 증가하며, 이는 세포간 연결지점(junction)을 크게 강화시킵니다. 이처럼 중요한 세포외기질 단백질을 자극하게 되어 노화된 피부의 미세환경을 개선합니다. (피부 탄성 증가 - increased tensile strength)


c-Jun 단백질 전사 증가한 것을 확인 할 수 있습니다. 사용된 기법은 immunostaining. ​ ​


3) 노화 진행형 피부의 AP-1(Activator Protein Complex-1) 전사 요인을 촉진합니다. AP-1 콤플렉스는 대부분 c-Jun/c-Fos 단백질로 구성되어있으며, 표피층(진피층X) 특이적 c-Jun 단백질 생성 촉진합니다. c-Fos 단백질은 영향을 받지 않지만, 표피에 위치한 c-Jun 단백질이 자극받게 됨으로 표피층의 각질 세포들이 증식하게 됩니다.


섬유아세포 활성 마커인 HSP47염색한 것. 활성화된 HSP47 양이 크게 증가한 것을 확인 할 수 있습니다.

이는 진피 섬유아세포가 많은 양으로 활성화 한 것을 의미합니다. ​ ​


4) 노화 진행형 피부 진피층의 섬유아세포(fibroblast) 생성 촉구함으로 세포외기질 생성에 주요 경로인 TGF-beta1 경로가 증가(upregulate)되는데 이는 세포외기질 생성량을 증가하게 됩니다. TGF-beta 경로와 관련된 부가 성분들(수용체, 리건드, Smad 단백질 등)을 확인하였지만, 다른 요인에는 어떤 영향도 주지 않았으며, 오로지 TGF-beta1 mRNA의 전사량을 증가하였을 뿐만 아니라, TGF-beta 신호경로의 중요 억제제인 Smad7 mRNA와 해당 단백질 생성량을 크게 감소합니다. 따라서 노화된 피부에서 레티놀은 진피층의 섬유아세포 자극함으로 TGF-beta경로 증가시킬뿐만 아니라 TGF-beta 경로의 억제 경로인 Smad7까지도 억제함으로 세포외기질 생성량을 크게 증가하게 됩니다.

  피부를 촬영한 것으로 A는 표면을, B는 3차원 형상을 보여준다. 가운데 촘촘히 박힌 피브릴(fibril)이 인상적이다. 촬영에 사용된 기법은 각 atomic force microscopy 와 nanoscopy. ​ ​


5) 레티놀은 성숙된 콜라겐 분자의 자리 형성을 돕습니다. 미세분자형태까지도 구분 가능한 atomic force microscopy로 확인 결과, 레티놀 처리 피부의 섬유질인 ‘피브릴’ (fibril) 분자가 균일하게 배정되어 있는 것을 확인 할 수 있습니다. 해당 위치형성을 ‘D-spacing’ 이라고 하며, 균일하게 배정된 콜라겐 분자는 그 기능을 더 효율적으로 발휘할 수 있습니다. 설명하자면, 같은 양의 콜라겐 분자라도, 균일하게 배정된 것과 무분별하게 배정되었을때의 피부 거침도를 비롯한 탄성을 확인하였을 때, 균일하게 배정된 것이 그렇지 않은 것보다 결이 부드러움을 확인할 수 있으며, 국소부위에 가해지는 압력을 균일하게 견딜수 있기 때문에 탄성도도 배로 높은 것을 확인 할 수 있을 것입니다. 실제로 실험한 결과 레티놀 처리한 피부의 거침도가 그렇지 않은 피부결보다 48%나 낮은 것으로 확인되었습니다 (Shao et al. 2018). 따라서 노화된 피부를 레티놀처리 하였을 시 프로콜라겐 생성량을 증가할 뿐만 아니라 성숙된 콜라겐 분자의 형성과정을 도와주게 되어 피부 거침도 감소와 탄력 증가하게 됩니다.


표 1. 대한화장품협회에 공식적으로 등록된 레티놀 관한 내용입니다. ​


식약처에서 고시한 주름 개선 기능성 화장품 원료로서 레티놀과 그 유사체의 기준.

레티놀(retinol) 2500iu/g (= 750ug/g 비타민 A로서 1IU = 0.3ug)

폴리에톡실레이티드레틴아마이드(polyethoxylated retinamide) 0.05~0.2%

레티닐팔미테이트(retinyl palmitate) 10000IU/G ​


첨부 자료는 실제 미국의 원료회사인 Grant Industries에서 배포하는 문서로, 피나콜에스터 트랜스-레티노인산 10% 함량하는 무수 원료인 ‘Granactive Retinoid’ 성분에 대한 임상 자료입니다.


3. 레티놀 기타

비타민 A가 최초로 사용되었던 시기는 3,500년 전으로 거슬러 올라갑니다. 고대 이집트인들은 어두운 곳에 들어갔을 때 적응을 못하거나, 물건 식별을 못하는 야맹증을 치료하기 위해 특별한 약을 제조하였는데, Ebers 파피루스 기록에 의하면 “…적당히 굽혀진 황소의 간을 (눈위에) 납작히 되도록 눌렀다…(Roasted ox liver, pressed, applied (topical to the eye)” 고 되어 있으며, 귀중한 부인과학 보물인 Kahun 1 파피루스 기록에 의하면 “앞을 보지 못하는 여성은 당나귀 간을 익히지 않고 생으로 먹어야 한다”고 기록되어 있습니다 (Binali et al. 2014). 야맹증에 걸린 아이들을 치료하기 위해 “양에서 간을 채취한 뒤, 즙을 눈에 바르고, 그 뒤, 해당 간을 아이에게 먹였다”는 기록도 있습니다. 서기 7세기 중국 Sun-szu-mo가 그의 의약도서 “1000 Golden Remedies”에서 “야맹증 치료를 위해 돼지의 간을 먹일 것”이라고 기록하였습니다.

AP-1 = Activator Protein-1; 전사인자; transcription factor


4. 섭취 시 유의사항

비타민 A는 대표적으로 동물의 간에 풍부하며, 외에 동물성 식품, 고기, 버터, 유제품, 계란에 풍부합니다. 식물성 카로티노이드는 많이 섭취하여도 무방하나, 동물성 비타민 A는 섭취량을 적절히 조절하여야 합니다. 지용성 비타민으로 섭취시 기름에 살짝 볶아 먹으면 흡수에 도움을 줍니다.

또한 임부는 1일 5,000I.U. 이상 투여받을 시 선천성 기형 유발 위험이 있음으로 임신 3개원 이내나 임신 가능성 있는 분은 비타민 A를 5,000I.U./일 이상 투여하지 말아야 합니다(비타민 A결핍 환자 제외). ​


참고 문헌:

Binali et al. 2014. Night Blindness and Ancient Remedy. Heart Views. Retreived from(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4348990/)

Darlenski et al. 2010. Topical retinoids in the management of photodamaged skin: from theory to evidence-based practical approach. Br J Dermatol. 163(6):1157–65. [PubMed: 20633013]

Shao et al. 2018. Molecular basis of retinol anti-aging properties in naturally aged human skin in vivo. Int J Cosmet Sci. 39(1): 56-65.

Mukherjee et al. 2006. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin Interv Aging. 1(4):327–48. [PubMed: 18046911]

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